多囊卵巢综合征（PCOS）的发病机制仍然不清，免疫因素在其中发挥的作用更是极为复杂。来自卡罗林斯卡学院的Elisabet教授近期发表了一篇预印本文献“The role of B cells in immune cell activation in polycystic ovary syndrome ”，其中提出的一些新的问题和想法值得大家思考。

背景：

PCOS是全球最常见的一种内分泌代谢疾病，其病因和发病机制涉及遗传因素、环境因素、慢性炎症、肠道菌群、自身免疫等多方面，但由于 PCOS 的高度异质性，目前其确切病因仍不明确。高雄激素血症是PCOS的一个显著特征，但仍不清楚在PCOS女性中免疫改变与高雄激素的因果关系。雄激素受体在包括B细胞前体细胞等免疫细胞上都有表达，睾酮可以间接调控B细胞活化因子（BAFF）的表达，亦有文献证明外周血B细胞的比例和活性在PCOS女性显著增加，故作者想探讨B细胞是否单独是PCOS发病机制的主要炎症驱动因素，以及雄激素是否是通过雄性激素受体（AR）的激活来影响B细胞功能的？

研究结果；

1.雄激素与PCOS女性B细胞比率改变和免疫球蛋白M增加有关

作者首先对高雄激素的PCOS女性和对照组女性外周血基于表面标记物IgD和CD27对CD19+ B细胞记忆群进行表型分析，与对照组相比，PCOS女性的B细胞重构。在PCOS女性中，缺乏CD27和IgD的DN B记忆细胞的比率显著升高。抗体水平表现出高雄激素PCOS女性的免疫球蛋白M（IgM）更高（图1）。

图1：多囊卵巢综合征女性的B细胞比率和免疫球蛋白M表达情况

2. 转移人源的PCOS患者 IgG抗体会导致野生型雌性小鼠体重增加及B细胞重构

B细胞分泌的抗体IgG作为一种自身免疫效应成分在PCOS中发挥一个什么作用呢？作者从PCOS患者和对照组人群血清中提取IgG分别注射到野生型小鼠体内，观察生殖、代谢、免疫表型，发现实验组小鼠体重增加以及循环和组织驻留型B细胞有所改变，但是生殖代谢表型比如糖代谢没有影响（图2）。PCOS患者IgG的植入并没有引起小鼠类POCS表现的出现。有文献证明促炎IgG在快速的局部和全身代谢变化中发挥关键作用需要事先的无菌炎症刺激，如高脂饮食诱导的肥胖模型[1]，因此在PCOS中影响B细胞比例的无菌炎症刺激可能来自于特定的高雄激素环境直接或间接的睾酮/雄激素受体的激活。

图2：野生型雌性小鼠腹腔注射人源的IgG抗体后生殖代谢表型及B细胞比率变化

3. B细胞频率改变在DHT诱导的类PCOS小鼠模型中被复制

为了研究雄激素介导的B细胞表型的调节，特别是DN B记忆细胞和循环抗体滴度，作者构建了DHT诱导的类PCOS小鼠模型[2]。实验组雌性小鼠皮下植入含有4毫米DHT的硅质颗粒，可以形成具有生殖和代谢功能障碍的类似PCOS的特征。对照组雌性小鼠接受了一个空的植入物。同时为了研究任何表型差异是否是由AR激活驱动的，第三组除了植入DHT外，还植入了一种持续释放的氟他胺（一种AR拮抗剂）颗粒，结果表明在DHT暴露的小鼠中存在类PCOS的生殖表型和炎症活动表型--B细胞比率改变；氟他胺联合组起到了预防作用证明B细胞改变是AR激活的结果，（图3和图4）但是外周血B细胞的免疫表型与人类并不完全重复。循环抗体表现为IgG同型的降低，而IgM没有差异，这与人中研究也不一致的。

小鼠与人类不一致的免疫表型可以提出一个问题，即发育起源的影响，以及雄激素暴露的时间在多大程度上改变了PCOS中的B细胞效应功能?

图3：DHT诱导的类PCOS小鼠模型的生殖及代谢表型

图4：DHT诱导的类PCOS小鼠模型B细胞比率

4. DHT诱导的类PCOS小鼠的B细胞转移到B细胞缺陷小鼠中不会诱导类PCOS表型

AR不仅仅在B细胞上表达，在其他免疫细胞中都有表达并发挥作用，因此为了探讨B细胞单独在PCOS的发生发展中的作用，作者评估了从DHT诱导的小鼠中转移B细胞到B细胞缺陷的muMt^-小鼠中是否可以诱导类PCOS表型。结果显示在具有保守T细胞功能的B细胞重建小鼠模型中未诱导出类PCOS表型（图5），所以说不能用B细胞单独存在于高雄激素环境来解释，来自PCOS环境的B细胞的作用可能依赖于其他驱动机制或其他免疫细胞的雄激素暴露。

图5：DHT诱导的类 PCOS小鼠的B细胞转移到受体muMt -B细胞缺陷小鼠后的生殖及代谢表型

5.B细胞缺乏并不能挽救DHT暴露诱导的类PCOS表型

为了最终评估B细胞缺乏是否提供了保护作用，作者用DHT诱导缺乏成熟B细胞的muMt^-小鼠，结果发现缺乏B细胞并不能阻止PCOS的发展（图6 ），说明B细胞可能不是PCOS中糖代谢障碍和生殖功能障碍的中心介质。

图6： DHT诱导的MuMt^-小鼠模型的生殖及代谢表型

总结：

PCOS中高雄激素环境下的AR的激活是B细胞比例改变的直接调节因子，B细胞的激活促进了小鼠中类PCOS代谢表型的发展，但是需要同样处于高雄环境中其他驱动因素或其他免疫细胞的协助，且B细胞不是PCOS发生发展中的中心介质，因为缺乏B细胞依旧可以产生相应的PCOS表型。

原文链接：doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.26.525671

[1]. Winer, D. A. et al. B cells promote insulin resistance through modulation of T cells and production of pathogenic IgG antibodies. Nat. Med. 17, 610–617 (2011).

[2]. Stener-Victorin, E. et al. Animal Models to Understand the Etiology and Pathophysiology of Polycystic Ovary Syndrome. Endocr. Rev. 41, bnaa010 (2020).