山东大学 | 齐鲁医学院

实验室概况
 
研究方向 当前位置: 首页 > 实验室概况 > 研究方向

实验室主要研究方向

1、生殖内分泌疾病发病机制研究

常见的生殖内分泌重大疾病包括多囊卵巢综合征(PCOS)、卵巢早衰(POF)、

苗勒管发育异常(MDAs)、复发性流产(RSA)、无精症(NOA)等。PCOS 病因复杂,研究显示,卵巢和肾上腺酶功能异常、胰岛素抵抗、生长激素异常和下丘脑-垂体系统功能失调等多种因素可能与PCOS 的发病有关,但确切的病因尚不明确。在多囊卵巢综合征遗传病因方面,我们在国内外首先报道了12 个重要候选基因的多态性与PCOS 的关联性,对深入了解多囊卵巢综合征发病的遗传基础提供了依据。在此基础上,我们将继续进行病理机制、产生发展机理的基础研究。

①多囊卵巢综合征易感基因研究。近年来,研究发现PCOS 的发生具有明显的家族聚集性,认为遗传因素也可能在疾病的发生中占有一席之地。PCOS发病侯选基因的研究广泛,涉及生殖的多个阶段,也涉及胰岛素作用及与代谢相关的基因,甚至涉及慢性炎症过程。实验室将重点开展胰岛素作用相关基因多态性研究、高雄激素相关基因多态性研究和慢性炎症因子基因多态性研究。

②多囊卵巢综合征电子数据库的建立和应用。为了深入研究多囊卵巢综合征的病因和发病机理,在国际上自主建立了首个大型多囊卵巢综合征患者和正常对照人群的资源库,该库包括了每例患者的数百项信息的相关数据库和标本库(DNA,血,组织等),入库量超过8000 余份。同时考虑到了取样标本的区域性,遍布东北、华中、华东、华南和西北等地区。该资源库的建立,为深入研究多囊卵巢综合征的发病机理,优化和循证临床诊治奠定了基础,并为中国人诊治标准的制定提供了依据。

③卵巢早衰发病机制研究

卵子发生关键基因与POF 的相关性研究。利用Affymetrix SNP6.0 芯片对500 例POF 患者及正常对照人群进行全基因组扫描,以期发现新的相关基因及候选位点,并阐明基因拷贝数变异(copy number variation,CNV)在POF 发病中的作用。另外,我们还计划研究卵巢早衰与已知卵子发生关键基因PTEN、FOXO3a、FOXO1a 的关系,拟对500 例继发性闭经的汉族POF 患者进行PTEN、FOXO3a、FOXO1a基因的序列突变分析,证明这三种基因突变是否能直接诱发POF,并找到基因突变与POF 发病的关系。通过以上两方面的工作,以期对POF 的发病机制有新的认识。卵巢早衰分子机制的研究。对中国汉族POF 患者全基因组关联分析(genome-wide association, GWA),找到与卵巢早衰相关的基因;同时筛查POF患者中卵子发生关键基因PTEN、FOXO3a、FOXO1a 的突变情况。通过这两方面的工作,揭示卵巢早衰发病的分子机制。

④染色体多态性患者及其自然流产/死胎胎儿染色体基因拷贝数变化研究。

染色体多态性与复发性流产或死胎的相关性近年多有报道,以往研究推测DNA的重复次数的多少(基因拷贝数变化,copy number variations,CNV)可能破坏基因之间的平衡产生剂量效应,造成有丝分裂错误,或者可能是重复的DNA干扰基因调控,影响受精卵的分裂分化,从而干扰受精后的胚胎发育,致使不良妊娠发生。但没有实验和大样本的研究来证实这方面推论,目前对染色体多态与不良妊娠的因果关系仍未明确。鉴于染色体多态与复发性早期自然流产/早期死胎的相关性,我们近3 年收集了200 余份染色体多态的夫妇双方外周血标本及部分流产的胎儿标本,同时收集了800 余份复发性早期自然流产/早期死胎的妇女及其配偶的的外周血标本,并对其进行科研分类,拟对DNA 基因拷贝数变化进行研究,明确染色体多态性的患者或其配偶复发性早期自然流产/早期死胎与多态性的联系和剂量效应,以便指导临床对早期自然流产/早期死胎预测,达到优生优育的目的。

⑤苗勒管发育异常的分子遗传学研究。女性生殖管道先天发育异常是育龄期女性常见病之一,在女性人群发生率为7.3%- 8%,不孕妇女中发生率达13%-16%;复发性流产妇女发生率达5%-25%。绝大多数患者染色体正常,病因不清。目前认为这种不明原因的生殖道畸形可能与胚胎早期子宫内环境改变及参与苗勒管(Mullerian)发育的基因表达异常有关。子宫内环境的微变化难以模拟,但参与苗勒管发育的相关基因可通过现有的动物模型来推断,然后作为候选基因在患者中筛查,从而可确定哪些基因真正与人类苗勒管发育异常相关。根据

苗勒管发育程度不同,分为先天性无子宫无阴道、始基子宫、幼稚子宫、单角子宫、双角子宫、双子宫和子宫纵膈等不同表型。目前研究发现参与苗勒管发育的基因有HOXA、PBX1、WNT 等,在动物模型中,这些基因的缺陷造成了不同程度或不同阶段的生殖道发育畸形,从而可以作为女性苗勒管发育异常的候选基因。

⑥ 无精症的研究:男方因素约占到不育夫妇的30-40%,而无精子症的人群发病率为1-2%,主要分为梗阻性和非梗阻性因素两大类:梗阻性无精症即为生殖管腔的梗阻,包括先天性发育畸形、获得性梗阻(例如输精管结扎、附睾炎症等)、和医源性损伤等;非梗阻性无精症即为生精功能障碍,包括生殖内分泌异常、染色体核型异常、睾丸病理性病变、和精索静脉曲张等。重点研究非梗阻性无精症的遗传机制,结合细胞、动物模型和人群等不同层面,寻找精子发生的分子调控网络,重点探索精子发生过程中遗传信息稳定传递的分子机制。

2、生殖内分泌疾病诊疗规范、技术研究与应用

目前辅助生育技术助孕的临床妊娠率一般每治疗周期在40%左右,通过研究药物作用机理、卵母细胞体外培养成熟、体外受精和胚胎发育过程,优化临床用药方案,改进实验室技术和条件,不断提高临床妊娠率,同时减少治疗的并发症和妊娠后的并发症的发生。提高新生儿出生质量、减少出生缺陷、优生优育相关性基础和应用基础研究是本部分的主要研究内容。具体包括:

①卵泡募集及优势化的相关生殖生理机制研究。结合药物的作用机理,探索更合理的促排卵方案,提高卵母细胞和胚胎质量,提高妊娠率和活产率,减少治疗并发症和孕期并发症的发生。

②体外受精和胚胎培养条件的改进与优化。通过对卵母细胞体外成熟、体外受精和发育过程的研究,对培养液、培养环境和培养技术进行改进和完善,提高卵母细胞的受精率和优胚率,提高单胚着床率,从而提高临床妊娠率,减少胚胎移植个数,减少多胎妊娠率,降低孕期并发症的发生。

③辅助生殖技术的安全性研究。通过研究体外成熟卵母细胞、体外受精胚胎的超微结构以及染色体等遗传物质,观察其与体内发育成熟的卵母细胞和胚胎的差别,探讨辅助生殖技术的子代安全性,并研究如何进一步提高其安全性。

④人类生育力储备技术研究。从冷冻生物学和冷冻物理学角度出发,在现有冷冻技术的基础上,研发新的适合人卵或卵巢的冷冻条件,对人类生育力储备的新途径进行尝试。

⑤胚胎植入前遗传学诊断新技术研究。开展胚胎植入前遗传学诊断技术基础和临床研究,建立“预防性优生”技术。

⑥产前辅助诊断新技术研究。

⑦国内多中心辅助生殖后出生缺陷大样本数据分析。

3、生殖内分泌临床研究及伦理问题

针对生殖内分泌学相关问题,自人群和分子水平探讨其人群分布规律及其影响因素,分析其发生、发展过程中环境因素和遗传因素交互作用,提出合理有效的人群干预措施并进行效果评价;探讨辅助生殖技术相关法律问题、医患法律关系和医疗证据研究与医疗纠纷问题、宪政理论相关问题,从三级预防角度更好地提高人群健康水平。


版权所有:山东大学生殖医学研究中心 地址:济南市文化西路44号 国家辅助生殖工程中心 邮编:250012 电话:0531-68777856 E-mail:sduivf@sdu.edu.cn