成功妊娠不仅需要一个发育良好的胚胎，还需要足够厚度的子宫内膜。薄型子宫内膜被广泛认为是导致不孕、反复流产和胎盘异常的重要原因之一。子宫内膜变薄最常见的原因是刮除术后子宫内膜的修复不当以及手术分离宫内粘连导致的血管分布紊乱和腺体减少。目前，对薄型子宫内膜的细胞组成和形成分子机制尚不明确，且由于薄型子宫内膜发病机制复杂，其治疗选择有限且存在争议。因此，研究不同细胞类型的功能、细胞增殖的调控以及薄型子宫内膜的特点存在必要性，以便开发出具备特异性和有效性的治疗方法。

2022年1月19日，来自南京大学、北京协和医学院以及厦门大学的团队在PNAS上发表题为Deciphering the endometrial niche of human thin endometrium at single-cell resolution的文章。本研究以单细胞分辨率分析了在增殖期的正常子宫以及薄型子宫内膜细胞的转录组以表征细胞类型、细胞通讯以及子宫内膜生长的潜在机制。基质细胞是子宫内膜中最丰富的细胞类型，具有增殖的基质细胞亚群。作者系统分析了薄型子宫内膜细胞簇中微环境特征，发现增殖基质细胞（pStrs）、上皮细胞、自然杀伤细胞（NK）和T细胞的数量减少，血管周围细胞胶原蛋白的过度沉积等现象。

为了探究子宫内膜中细胞和局部微环境的复杂改变，首先应用10X基因组学单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了在增殖后期阶段正常子宫内膜和薄型子宫内膜基因转录差异。作者鉴定了15种不同的细胞类型，发现他们具有自己独特的子宫内膜基因表达谱特征。其次通过KRGG分析与其它实验研究表明，与正常子宫内膜相比，薄子宫内膜中基质细胞和上皮细胞的细胞增殖减少，表明基质细胞的破坏是子宫内膜变薄的潜在原因之一；同时，血管不充足是子宫内膜变薄的主要原因之一，薄型子宫内膜血管周细胞胶原蛋白高于正常子宫内膜血管周细胞，表明其基底膜较厚，造成血管生成和新血管萌芽障碍，最终导致血管不充足。此外，与正常子宫内膜相比，薄型子宫内膜巨噬细胞、NK细胞以及T细胞数量的减少也进一步加剧了子宫内膜的变薄。最后，应用Cell Phone DB分析显示，与细胞生长相关的信号通路在薄子宫内膜中（基质细胞、pStrs和血管周围细胞中）明显中断，其中EGF、PTN和TWEAK信号通路受损，SEMA3B通路过度激活，抑制了子宫内膜基质细胞的增殖。

综上，本研究在单细胞分辨率上探讨了人体正常和薄子宫内膜内增殖期的子宫内膜细胞的组成，并详细描述了不同细胞类型特异性基因特征和不同细胞之间的信号交互。本研究中得出的分子机制见解可以为干预薄型子宫内膜的发展提供新的思路，从而为“促进基质细胞增殖”、“抗衰老”提供实验基础。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35169075/