出生人口持续下降、不孕不育率不断升高是我国当前面临的严峻人口形势，卵巢衰老是导致女性生育力下降的主要原因之一。早发性卵巢功能不全（POI），又称作卵巢早衰，是最常见的女性生殖衰老性疾病，但目前存在病因不明、机制不清和干预手段匮乏等诊疗难题。2023年山大生殖团队与复旦大学团队合作，绘制了POI致病变异全景图，发现基因变异贡献率高达23.5% （Nature Medicine, 2023），为生殖衰老的遗传机制研究和POI的临床诊疗奠定基础。近日，两个团队再次合作，在国际期刊《Journal of Clinical Investigation》在线发表了题为“MGA loss-of-function variants cause premature ovarian insufficiency”的研究论文，为POI的病因解析和干预提供了新靶点。

该研究利用山东大学卵巢衰老队列1027例POI患者的全外显子组测序数据，在Nature Medicine成果发现的基础上，继续扩展基因筛查范围，对全基因组2万个蛋白编码基因进行了关联分析，进而鉴定出高频POI致病基因—MGA。该基因功能丧失性（LoF）突变在POI患者中的携带率达2.6%，并在国内外多中心、多种族POI队列中得到验证，是目前已知外显子组水平突变率最高的POI致病基因。通过患者家系遗传共分离和基因编辑小鼠等功能实验，证实MGA杂合LoF突变可干扰减数分裂相关基因表达，引发卵泡进行性丢失，最终导致POI。该研究首次采用无偏倚、数据驱动的全基因组策略探索POI致病基因，较常用的候选基因筛选策略更为全面，为POI的遗传学病因研究提供了新思路。

山东大学妇儿与生殖健康研究院陈子江院士、复旦大学医学遗传研究院张锋教授、山东大学秦莹莹教授、华中科技大学同济医院栗妍教授为本文共同通讯作者。复旦大学附属妇产科医院唐淑妍副研究员、山东大学郭婷研究员、复旦大学附属妇产科医院宋成成博士、复旦大学代谢与整合生物学研究院汪凌波研究员、南方医科大学南方医院张俊博士为本文共同第一作者。项目受到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、山东大学攀登计划创新团队项目等多项基金的支持。