5月12日，山东大学刘洪彬教授和陈子江院士课题组，联合中科院动物李卫研究员，揭示非经典孟德尔遗传定律引起男性不育的新机制，在EMBO Journal（中科院JCR期刊1区，五年IF=10.3731）发表题为“Paternal USP26 Mutations Raise Klinefelter Syndrome Risk in the Offspring of Mice and Humans”的研究论文。中科院动物所刘超博士、山东大学刘洪彬教授和张浩波主任医师以及中科院动物所王丽娜博士为本论文的共同第一作者，李卫研究员和陈子江院士为共同通讯作者。

克氏综合征（Klinefelter syndrome）又称先天性曲细精管发育不全综合征，是男性中发病频率较高的染色体异常疾病（约千分之一）之一，其临床表现包括睾丸小、无精子及尿中促性腺激素增高、男性第二性征发育延迟甚至不发育等，部分患者呈女性化体征。克氏综合征最早由Harry Klinefelter于1942年报道，1959年Patricia A. Jacobs确定了其发病主要原因为性染色体数目异常，表现为较正常男性多出一条X染色体。克氏综合征在男性不育患者中占比约3%，在无精症患者中达到约12%，然而半个多世纪以来人们对于克氏综合征的产生机制仍不明确。人们普遍认为克氏综合征的产生是随机的，也有报道提示克氏综合征产生与母亲年龄有关，但仍有约一半的克氏综合征患者与父源因素相关。

陈子江院士团队依托山东大学男性不育生殖资源库，筛选108例克氏综合征患者样本进行全外显子测序，发现克氏综合征患者高致病性潜在突变多聚类在X染色体，进一步分析发现USP26在克氏综合征患者中突变频率最高。为了研究USP26基因突变是如何产生克氏综合征子代的分子调控机制，研究团队构建了Usp26敲除小鼠，发现Usp26敲除雄鼠生育力随年龄增加逐渐降低，并产生部分“类克氏综合征”子代，即性染色体核型为“XXY”。在精母细胞中，USP26主要定位于性染色体上，可调节联会复合体相关蛋白TEX11的泛素化水平，影响其蛋白的稳定性。Usp26敲除后TEX11水平降低，导致性染色体无法正常联会配对，造成第一次减数分裂性染色体无法正确分离并产生较高比例的XY型精子，进而增加子代出现类似克氏综合征小鼠的风险。   

研究团队进一步在正常可育男性精子中进行性染色体的FISH检测，发现携带USP26突变的正常男性存在较高频率的XY型精子，并鉴定出两个父源因素相关克氏综合征家系，其父亲携带USP26突变。综上所述，该研究首次发现并证实了父源USP26相关突变可增加产生子代克氏综合征的风险，揭示了一种非经典孟德尔遗传规律产生克氏综合征的分子机制。该项工作打破了以往克氏综合症随机产生的观点，为克氏综合征的产生机制提供了一个全新视角，也为克氏综合征的临床防治提供了新的诊疗靶点和预防干预策略。

本项工作得到科技部、国家自然科学基金委、山东大学“学科高峰”计划和山东大学攀登计划创新团队等专项资助，并受到UC Riverside陈杞教授、中科院动物所高飞研究员、武汉大学罗孟成教授和中科院生化细胞所李劲松研究员的大力支持。

性染色体联会配对异常导致克氏征产生机制模式图

近三年，山东大学生殖健康研究团队在男性不育研究领域取得连续进展：1）鉴定出首个哺乳动物减数分裂同源重组“表观识别”分子ZCWPW1，Zcwpw1缺失导致精子发生停滞在减数分裂I期，雄性不育（Sci Adv. 2019 Aug 14;5(8) & Elife. 2020 May 6;9:e53459.）；2）鉴定一条新的减数分裂“联会复合体”加固蛋白SCRE，SCRE蛋白异常导致雄性无精症（Nucleic Acids Res. 2019 Jun 20;47(11)）；3）发现两个与少精、弱精/畸形精子症相关蛋白CFAP61、CFAP53，敲除雄鼠不育（Sci Bull. 2020 May 30; 65(10) & Front Cell Dev Biol. 2021）。 

男性不育发病机制研究以临床问题为导向，依托山东大学生殖资源库，借助基因敲除/条件性基因敲除、点突变、标签小鼠模型，以及组学和分子细胞生物学等手段，系统解析遗传/表观遗传因子在配子发生异常中的分子调控机制，为优生遗传提供潜在的分子标记。

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文章链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33978233/

撰稿：王建峰