处于容受状态的子宫与具有着床能力的胚胎是妊娠建立的必要前提。子宫上皮细胞处于正常的容受状态对胚胎的粘附和侵入至关重要，而上皮容受期稳态受到多因素的调控，如卵巢激素、细胞因子以及与子宫基质细胞间的协同对话等。子宫上皮生理状态异常导致内膜容受态缺陷从而引发胚胎着床失败、流产等不良妊娠结局。因此，探索子宫容受态建立的关键因子，揭示胚胎着床过程中的母胎对话机制，进一步找到影响子宫容受态建立和维持的分子标志物是临床上亟待解决的问题。
氧化还原稳态在细胞正常生理活动中发挥重要作用，有证据表明，过量的脂质过氧化物会破坏氧化还原稳态，与各种疾病密切相关。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是一种进化上高度保守的酶，可抑制生物膜上脂质活性氧的积累，从而维护细胞的健康生理状态。目前，脂质过氧化在子宫内膜中的研究主要集中在子宫内膜癌、子宫内膜异位症等内膜疾病方面，而在妊娠过程中的研究较少。脂质过氧化物的产生是否影响子宫内膜的妊娠建立和维持，GPX4参与的脂质过氧化动态平衡如何在妊娠过程中进行调控等问题尚不清楚。
2023年12月3日，山东大学生殖医学研究团队在Advanced Science期刊在线发表了题为 Excessive Lipid Peroxidation in Uterine Epithelium Causes Implantation Failure and Pregnancy Loss的研究成果。该研究首次揭示了GPX4在妊娠早期子宫上皮功能重塑和胚胎着床过程中的关键作用，证实氧化还原稳态失衡对子宫容受态建立的有害影响，明确该过程在怀孕早期小鼠和人类子宫内膜中的保守作用，在临床诊疗方面，提示脂质过氧化物的清除是防止着床失败、提高临床妊娠率的一种潜在治疗方法。
研究人员首先通过RNA测序分析及原位杂交等技术发现Gpx4在妊娠早期子宫内膜中呈时空表达模式，通过孕激素受体(Pgr)-Cre驱动的子宫内膜条件性缺失Gpx4小鼠模型，发现该小鼠雌性不育，表现为子宫容受态紊乱导致的胚胎着床失败，尽管卵巢功能和子宫形态正常。为进一步探讨子宫容受态建立过程中Gpx4在子宫上皮细胞发挥的具体作用，利用Ltf-Cre工具鼠构建只在子宫上皮中特异性敲除Gpx4的雌鼠，深入分析发现该小鼠(Gpx4f/fLtfCre)重现雌鼠不育生殖表型。进一步研究发现，Gpx4缺乏导致子宫上皮脂质过氧化水平增加，并引起妊娠相关的信号转导分子STAT3蛋白不可逆的羰基化修饰，胚胎着床失败。这些结果证实上皮细胞GPX4所调控的氧化还原稳态在子宫容受态建立过程中发挥重要作用。
酰基辅酶a合成酶长链家族成员4 (ACSL4)促进多不饱和脂肪酸与磷脂结合，携带多不饱和脂肪酸的磷脂是脂质过氧化物的主要来源。前期研究表明ACSL4缺失的癌细胞对GPX4抑制或失活诱发的脂质过氧化具有抗性。为了明确体内ACSL4失活的子宫上皮是否对GPX4缺失引起的脂质过氧化表现出较强的抵抗力，并挽救GPX4缺失所引发的生育力缺陷。研究人员在子宫上皮同时条件性敲除Gpx4和Acsl4，建立Gpx4f/fAcsl4f/fLtfCre小鼠模型，发现该雌鼠子宫上皮脂质过氧化水平显著降低，Acsl4缺失可改善子宫上皮细胞Gpx4敲除所引发的子宫容受性缺陷，并保留一定生育能力。进一步通过人类临床样本分析，发现在反复着床失败（RIF）患者中，部分患者子宫内膜上皮细胞GPX4 表达降低并伴随脂质过氧化物异常增多，提示脂质过氧化调控过程在人类子宫内膜容受态建立中的保守作用。
综上所述，该研究解析了GPX4在子宫中一重要功能是消除多余的脂质过氧化物，以达到容受性子宫的生理状态。氧化还原稳态异常会引发胚胎着床失败并导致妊娠丢失，且这一作用在人类中是高度保守的。这些发现为提高临床妊娠率和活产率提供了一定的指导，同时为人类生殖障碍及生殖疾病等药物开发和临床诊疗提供了新的思路。
本研究的工作模式图
山东大学生殖医学研究团队在陈子江院士带领下开展了系列应用基础研究并取得多项研究成果，团队成员袁佳教授、初波教授、颜军昊教授为本文共同通讯作者，博士研究生逯亚芳、邵雨菡和崔伟伟为本文的并列第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东省自然科学基金，高等医学研究院前沿学科发展基金的资助。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202302887
